Дайджест по системным механизмам старения

Наши знания о патогенезе «опускаются» все глубже, до уровня генов и трансформаций белковых молекул.

Количество факторов и взаимопереплетенность, казалось бы, не связанных между собою процессов, поражают воображение, а их расстройство и дефекты приводят к самым неожиданным клиническим проявлениям с точки зрения традиционного аналитического подхода «глубокого бурения». Важной составляющей познания остается и синтез полученных данных «необходимость подняться на полем боя» и их осознание.

Лавина информации растет как снежный ком. Просто для иллюстрации: ради любопытства покликайте по ветвящимся путям биохимических и метаболических взаимодействий. Все большая необходимость в подключения мощных систем обработки информации огромных баз данных технологиями Big Data.

Попытка взглянуть на проблему старения с интегральной точки зрения, а не какого-то отдельного процесса помогает увидеть взаимосвязанность и системность этого процесса.

Старение - системный процесс трансформации нашего организма с течением времени. Он состоит из постепенной биодеградации и процессов противодействия.

Этот процесс условно можно разделить на плавный физиологический процесс т.н. здорового угасания, и вторичный, ускоренный, по причине разного рода генетических или другого рода поломок, приводящий к появлению болезней отдельных систем или органов. 

Борьба со старением состоит из борьбы с этими отдельными поломками, чем собственно традиционно занимается медицина, так и противодействие, где это возможно, естественному ходу событий.

Условно выделяют ряд главных направлений в процессах старения сгруппированные в 3 группы:

1. Собственно повреждающие процессы - инициирующие триггеры, разрушительные события которых постепенно накапливаются со временем

• нестабильность генома;
• укорочение теломер;
• эпигенетические модификации;
• нарушение протеостаза.

2. Процессы противодействия повреждениям, будучи в принципе полезными, становятся постепенно отрицательными со временем, к которым относят

• нарушение чувствительности к нутриентам;
• митохондриальные дисфункции;
• старение клеток.

3. И интегративные признаки, возникающие после накопления повреждений, вызванные инициирующими и антагонистическими признаками и которые не могут быть компенсированы гомеостатическими механизмами в тканях, приводящие к:

• истощению тканевых стволовых клеток
• нарушением межклеточным взаимодействий.

Эти процессы очень взаимосвязаны и переплетены, вырастают и закачиваются один в другом, что часто трудно различить причину и следствие.

Геномная нестабильность

Одним из признанных факторов старения является накопление генетических повреждений ДНК на протяжении всей жизни, как, например, синдромы преждевременного старения как Вернера и Блума, под действием экзогенных и эндогенных генотоксичных повреждений.

Сюда включают ошибки репликации ДНК, спонтанные гидролитические реакции и активные формы кислорода (ROS), приводящие к точечным мутациям, транслокациям, укорочению теломер, дефекты ядерной архитектуры, известные как ламинопатии и тд.

Соматические мутации в клетках пожилых людей, хромосомные анеуплоидии и повышенный клональный мозаицизм, влияют на жизненно важные гены и пути транскрипции, что приводит к дисфункциям, которые, если их не устранить апоптозом или старением, могут поставить под угрозу тканевой и организменный гомеостаз и функциональную компетентность стволовых клеток, ставя под угрозу их роль в обновлении тканей.

Поражения митохондриальной ДНК, которая считается основной мишенью для связанных со старением соматических мутаций из-за окислительного микроокружения митохондрий, отсутствия защитных гистонов и ограниченной эффективности механизмов восстановления мтДНК по сравнению с механизмами ядерной ДНК .

Хотя замечено, что большинство мутаций мтДНК во взрослых или пожилых клетках, по-видимому, вызваны ошибками репликации в начале жизни, а не окислительным повреждением.

Существует множество доказательств того, что геномное повреждение провоцирует старение, и поэтому усилением механизмов восстановления ядерной ДНК гипотетически возможно задержать старение.

Укорочение теломер

Хромосомные области, такие как теломеры, особенно чувствительны к возрастным изменениям, поскольку ДНК-полимеразы не способны полностью реплицировать концевые концы линейных молекул ДНК-теломер.

У человека средняя клетка теряет длину теломер со скоростью около 24-27 пар оснований в год.

Когда длина теломер уменьшается ниже определенного критического порога, клетка начинает стареть.

Истощением теломер объясняют так называемое репликативное старение или предел Хейфлика и длина теломер может служить биологическими часами для определения продолжительности жизни человека. Показана связь между короткими теломерами и риском смертности, особенно в более молодом возрасте.

Специализированная ДНК-полимераза, известная как теломераза, противодействует укорочению теломер, хотя большинство соматических клеток млекопитающих ее не экспрессируют, приводя к их прогрессирующей утрате.

Потери функции компонентов шелтерина характеризуются быстрым снижением регенеративной способности тканей и ускоренным старением, которое происходит даже при наличии теломер нормальной длины

Дефицит теломеразы у людей связан с преждевременным развитием заболеваний, таких как легочный фиброз, врожденный дискератоз и апластическая анемия, которые связаны с потерей регенеративной способности различных тканей

Эктопическая экспрессия теломеразы достаточна, чтобы придать бессмертие другим смертным клеткам, не вызывая онкогенную трансформацию и старение может быть обращено путем активации теломеразы.

Различные факторы образа жизни влияют на длину теломер (курение, вес тела, физические упражнение, возраст, стрессы и социально-экономический статус).

Пол же не оказывает существенного влияния на укорочение теломер.Попытки восстановить работу теломераз и восстановить длину теломер уже проводятся на людях.

Эпигенетические модификации

Существует множество доказательств того, что старение сопровождается эпигенетическими изменениями и что эти нарушения тоже могут вызывать прогероидные синдромы.

Например, изменение SIRT6 является примером фермента, потеря функции которого, снижает продолжительность жизни, а усиление его функции увеличивает продолжительность жизни у мышей при эпигенетических модификациях.

Манипулирование эпигеномом обещает улучшение возможностей контроля возрастных патологий и увеличение продолжительности здоровой жизни.

Множественные ферментативные системы, обеспечивающие генерацию и поддержание эпигенетических паттернов, включают ДНК-метилтрансферазы, гистонацетилазы, деацетилазы, метилазы и деметилазы, а также белковые комплексы, участвуют в

• метилировании ДНК,
• посттрансляционной модификации гистонов
• ремоделировании хроматина.

Меньший уровень метилирования гистонов связан с увеличением продолжительности жизни нематод и мух, а гистоновые деметилазы увеличивают продолжительность жизни за счет действия на такие сигнальные пути, как инсулин / IGF-1 ключевые модификации гистонов суммированы следующим образом:

• метилирование лизина и аргинина,
• ацетилирование лизина,
• сериновое и треониновое фосфорилирование,
• АДФ-рибозилирование глутаминовой кислоты,
• изомеризация пролина,
• сумоилирование и убиквитилирование лизина.

ДНК- и гистон-модифицирующие ферменты действуют совместно с ключевыми хромосомными белками, такими как гетерохроматиновый белок 1α (HP1α), и другими факторами ремоделирования хроматина, такими как белки группы Polycomb или комплекс NuRD, уровни которых снижаются с возрастом.

Снижение функции HP1α ассоциируются с укороченной продолжительностью жизни, в то время как избыточная экспрессия этого гетерохроматинового белка продлевает продолжительность жизни.

Эпигенетические изменения могут напрямую влиять на длину теломер, что является одним из признаков старения.

Ресвератрол был тщательно изучен в отношении старения, и одним из его многочисленных механизмов действия является активация активности SIRT1, а также и другие его эффекты, связанные с энергетическим дефицитом.

SIRT1 и другие хроматин-модифицирующие белки способствуют восстановлению и стабильности генома, модулируют протеостаз, функцию митохондрий, сигнальные пути метаболизма и воспаление

Старение связано с увеличением возрастных транскрипционных изменений в генах, кодирующих ключевые компоненты воспалительных, митохондриальных и лизосомальных путей деградации, в т.ч. в некодирующих miRNAs (gero-miRs), которые регулируют поведение стволовых клеток.

В отличие от мутаций ДНК, эпигенетические изменения являются - по крайней мере, теоретически - обратимыми, что открывает возможности для разработки новых антивозрастных методов лечения, по крайней мере в лечении рака уже есть положительные результаты.

Восстановление физиологического ацетилирования H4 путем введения ингибиторов гистондеацетилазы и/или гистонацетилтрансфераз и активаторов гистондеацетилазы улучшают фенотип преждевременного старения и могут предположительно способствовать долголетию.

Нарушения протеостаза

Протеостаз включает механизмы стабилизации правильно свернутых белков, например, шаперонами (семейство белков теплового шока), а также механизмы деградации белков протеасомами или лизосомами в случае дефектов.

Эти системы функционируют скоординированным образом, восстановливая структуру неправильно свернутых полипептидов, своевременное удаление дефектных, предотвращая их накопление и обеспечивая непрерывное обновление внутриклеточных белков.

Протеостаз изменяется со старением и хроническая экспрессия развернутых, неправильно свернутых или агрегированных белков способствует развитию некоторых возрастных патологий, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и катаракта.

Протеолитические системы состоят из аутофагиозно-лизосомальной системы (макрофагия), и убиквитин-протеасомной (микрофагии). Аутофагия рассматривается как один из механизмов, который можно использоваться в борьбе со старением.SIRT1 усиливает трансактивацию генов теплового шока, таких как Hsp70, в то время как его подавление ослабляет. Фармакологическая индукция белка теплового шока Hsp72 сохраняет мышечную функцию и задерживает прогрессирование дистрофической патологии на мышиной модели мышечной дистрофии.

Индукторы аутофагии:

• периодическое голодание,
• химические индукторы макроаутофагии (ингибитор mTOR рапамицин, спермидин, в отличие от рапамицина, не имеющий иммунодепрессивных побочных эффектов),
• полиненасыщенные жирные кислоты ω-6, которые могут увеличить продолжительность жизни мышей среднего возраста

Добавление в пищу полиаминов, содержащих спермидин, или поддержание кишечной флоры, продуцирующей полиамины, также увеличивает продолжительность жизни у мышей

Митохондриальная дисфункция

По мере старения клеток эффективность работы дыхательной цепи снижается: увеличивается «утечка» электронов, а образование АТФ уменьшается.

Митохондриальная теория старения предполагает, что прогрессирующая митохондриальная дисфункция, возникающая при старении, приводит к увеличению продукции активных форм кислорода (АФК) или ROS, вызывает дальнейшее разрушение митохондрий и глобальное повреждение клеток

Повреждение митохондриального генома связывают со следующим:

• Отсутствие гистонового защитного слоя вокруг митохондриальной ДНК
• Механизмы ограниченной репарации в митохондриальной ДНК
• Расположение митохондриального генома во внутренней митохондриальной мембране, которая находится вблизи дыхательной цепи вблизи места происхождения свободных радикалов, которые могут легко повредить геному.

Хотя как уже упоминалось, объем мутаций митохондриальной ДНК может быть довольно стационарным в течение жизни человека и не зависеть от образования активных форм кислорода и молекул свободных радикалов.

Митохондрия не статичная структура, она может перемещаться, делиться, сливаться с другими митохондриями.

Парадоксально но, радикальные виды кислорода могут продлевать продолжительность жизни митохондрий.

Предполагается, что ROS стимулируют реакции выживания в ответ на физиологический стресс, хотя в конечном итоге возрастное повреждение все таки усугубляется.

Более 90% нашей клеточной энергии синтезируется в митохондриях по двум метаболическим путям: цикл Кребса (TCA) и система окислительного фосфорилирования (OxPhos) для синтеза АТФ.

После окислительного повреждения мтДНК, накопление мутаций и делеций, окисления митохондриальных белков вызывают дестабилизацию макромолекулярной организации дыхательных (супер) комплексов, изменению липидного состава мембран митохондрий, приводя к прекращению выработки энергии.

Истощение антиоксидантной защиты (например, GSH) и усиление ROS, запускающих порочный цикл окислительного стресса, дисфункцию митохондрий и апоптоз.

Дисфункции митохондрии могут наступать также вследствие истощения теломер у мышей с дефицитом теломеразы, с последующей p53-опосредованной репрессией PGC-1α и PGC-1β.

Сиртуины здесь выступают в качестве метаболических сенсоров для контроля митохондриальной функции и играют защитную роль против возрастных заболеваний.

Интересно, что тренировка на выносливость и интерметирующее голодание могут устранять митохондриальную дегенерацию, что приводить к улучшению здоровье, благодаря индукции аутофагии, и которая, не является единственным механизмом, когда здоровый образ жизни может замедлять старение.

Концепция мitohormesis:

Согласно ней, мягкое токсическое действие на митохондрии вызывает полезные компенсаторные реакции, превосходящее вызывающее их повреждение, и приводя к улучшению приспособляемости клетки.

Митохондриальная дисфункция оказывает глубокое влияние на процесс старения, и есть доказательства, что улучшение функции митохондрий, например, через митогермезис, может увеличить продолжительность жизни у млекопитающих.

Хотя тяжелая митохондриальная дисфункция является патогенной, легкая недостаточность дыхания может увеличить продолжительность жизни, возможно, из-за ответных гормональных компенсаторных реакций.

Предполагается, что такие соединения, как метформин и ресвератрол, являясь как бы мягкими митохондриальными ядами, вызывая низкоэнергетическое состояние клетки, повышают уровнь AMP и активизируют AMPK и за счет индукции компенсаторного ответа на стресс, опосредованного антиоксидантным регулятором Nrf2 .

Необходимо остановится и на тесной связи метаболизма с циркадными процессами в организме. Старение митохондрий находится под прямым контролем циркадных часов посредством NAMPT и NAD+-зависимой деацетилазы SIRT3.

Ферментативная активность многих метаболических ферментов, расположенных в митохондриях регулируется ритмичным деацетилированием.

В целом, ацетилирование уменьшает, а деацетилирование повышает активность митохондриальных ферментов, участвующих в окислительном фосфорилировании и предполагает прямое влияние циркадного осциллятора на процесс старения митохондрий.

В последнее время появились данные о том, что врожденные ошибки в гене Pol Y являются причиной почти всех мутаций , возникающих при репликации митохондриальной ДНК вследствие старения.

Это открытие полностью противоречит гипотезе о том, что спонтанные ошибки репликации создают большинство мутаций митохондриальной ДНК.

Нарушение чувствительности к нутриентам

Существует система из огромного количества рецепторов для детекции разного рода макро- и микронутриентов (глюкозы и липидов и аминокислот итд), начиная с полости рта, интестинальных рецепторов, на поверхности и внутри клеток, действующие напрямую или через систему вторичных мессенджеров и запускающие биологические реакции.

Например, рецепторы к липидам СД36 находясь во рту, участвуют во вкусовых ощущениях, напрямую стимулируют выработку нейротрансмиттеров в головном мозгу, еще до поступления нутриента в ЖКТ, в то время как GPR40 стимулируют выработку инсулина в панкреатических клетках, или через непрямой механизм стимулируя GLP-1 (инкретины), посредством GPR120 вместе с активацией (PI(3)K) и AKT, приводят к усвоению глюкозы и реагируют на уже поступившие в ЖКТ или системный кровоток липиды.

Интестинальные рецепторы стимулируют выработку не нейротрансмиттеров, а инкретинов.

Определение уровня концентрации вещества в организме происходит путем детекции или самого вещества или суррогатных молекул, после чего происходит запуск определенных сигнальных метаболических механизмов.

При обилии еды, нутриентчувствительные пути включают процесса анаболизма и хранения, а при дефиците, катаболизм и мобилизацию внутренних ресурсов посредством аутофагии.

При метаболических болезнях человека наступает дезрегуляция нутриентчувствительных путей, снижение чувствительности с последующим расстройством метаболизма и связанными с ним процессами, например канцерогенеза.

Метаболизм тесно связан с циркадными механизмами, нарушение которых тоже может приводить к метаболическому синдрому способствуя инсулин резистентности, ухудшению чувствительности к питательным веществам и это рассогласование циркадных часов с окружающей средой, может приводить к уменьшению продолжительность жизни.

Имеется большое количество сигнальных путей относящихся к старению, но наиболее часто упоминаются следующие:

• инсулина и инсулиноподобного фактора роста (IGF-1) (IIS)
• mTOR
• с участием Сиртуинов
• AMP киназы (AMPK)

Краткое описание каждого пути выглядит следующим образом:

Сигнальный путь инсулина и инсулиноподобного фактора роста (IGF-1) (IIS)

Гормон роста (GH), и его вторичный медиатор IGF-1, внутриклеточный путь которого, является аналогичным инсулину

При различных нарушениях как

• Генетические полиморфизмы и мутации
• Функциональная дисрегуляция GH
• Дефектный рецептор IGF-1
• Измененный рецептор инсулина
• Уменьшение внутриклеточного эффекторного ответа таких молекул, как AKT, mTOR и FOXO

происходят нарушения в работе этого пути.

Замечено что уровни GH и IGF-1 снижаются при нормальном старении, являясь общей характеристикой как физиологического, так и ускоренного старения,

Как это ни парадоксально, но искусственное снижение IIS значительно увеличивает продолжительность жизни.

Эти противоречивые наблюдения могут быть учтены в объединяющей модели, согласно которой подавление IIS отражает защитный ответ, направленный на минимизацию роста и метаболизма клеток в контексте системного повреждения.

Согласно этой точке зрения, организмы с конститутивно сниженным IIS могут выживать дольше, потому что они имеют более низкие скорости роста и метаболизма клеток и, следовательно, более низкие показатели повреждения клеток. Аналогичным образом, физиологически или патологически состарившиеся организмы снижают IIS в попытке продлить свою продолжительность жизни, однако защитные реакции против старения могут в конечном итоге стать вредным.

Основными мишенями IIS являются комплексы mTOR и семейство транскрипционных факторов FOXO , гена KLOTHO сверхэкспрессию которых связывают с большей продолжительностью жизни насекомых

С семейством транскрипционных факторов FOXO и сверхэкспрессией связывают большую продолжительность жизни насекомых.

Ген KLOTHO подавляет передачу сигналов инсулина и IGF-1,ингибирует передачу сигналов от рецептора вниз по сигнальному пути. Недостаток КЛОТО вызывает преждевременное начало возрастных заболеваний и смерть

Опухолевый супрессор PTEN подавляет путь IIS и кроме этого увеличивает расход энергии, улучшая окислительный метаболизм в митохондриях и повышая активность коричневой жировой ткани, ингибирует передачу сигналов от рецептора вниз по сигнальному пути, подавляя механизмы старения. Мыши с избыточной экспрессией Pten демонстрируют повышенную продолжительность жизни. 

mTOR - это сигнальный путь - для определения высоких концентраций аминокислот.

Киназа mTOR является частью двух мультипротеиновых комплексов, mTORC1 и mTORC2, которые регулируют практически все аспекты анаболического метаболизма протеинов и липидов так и глюкозы.

Различные факторы роста и избыток аминокислот, особенно лейцина активизируют mTORC1.

Генетическое же подавление активности mTORC1 у дрожжей, червей и мух продлевает продолжительность жизни. Лечение рапамицином (ингибитором mTOR) увеличивает продолжительность жизни у мышей, а генетически модифицированные мыши с низким уровнем активности mTORC1, но нормальными уровнями mTORC2, имеют увеличенную продолжительность жизни.

Активность mTOR увеличивается в процессе старения в мышечных нейронах гипоталамуса мыши, способствуя возрастному ожирению, которое устраняется путем прямой инфузии рапамицина в гипоталамус.

Итак, интенсивная трофическая и анаболическая активность, сигнализируемая через пути IIS и/или mTORC1, является основным ускорителем старения и хотя ингибирование активности TOR явно оказывает благотворное влияние при старении, но оно также имеет нежелательные побочные эффекты, как нарушение заживления ран, резистентность к инсулину, катаракта и дегенерация яичек у мышей. Важно будет понять механизмы, и определить степень, в которой полезные и разрушительные эффекты ингибирования TOR могут быть отделены друг от друга.

Теперь о сигнальных путях, которые определяет низкоэнергетические состояния:

• AMPK, выявляющий высокие уровни AMP;
• сиртуинах, обнаруживающие высокие уровни NAD +

AMPK (АМФ-протеинкиназа) - сигнальный путь выявляет высокие уровни AMP.

Соотношение АТФ/АМФ запускает или тормозит АМРК, запуская или замедляя производство энергии в митохондриях клетки и митоходриальный биогенез прямо ускоряя фосфолирирование PGC-1α или влияя на SIRT1 сигнальный путь.

AMPK оказывает множественное влияние на метаболизм.

Белок AMPK действует как метаболический сенсор, который наряду с сиртуинами контролирует энергетический гомеостаз и стрессоустойчивость.

Имеются данные, свидетельствующие о том, что именно активация AMPK опосредует продление продолжительности жизни после введения метформина у насекомых и мышей.

Активация AMPK противодействует процессам, связанным со старением, таким как митохондриальная дисфункция, дефектная аутофагия (самоуничтожение клеток) и нарушение метаболизма.

Гены SIRT и семейство сиртуинов NAD-зависимых протеин-деацетилаз и АДФ-рибозилтрансфераз широко изучалось в качестве потенциальных антивозрастных факторов, для определения точного этиогенеза роли диетических ограничений и калорийности пищи при старении.

Убедительные доказательства роли сиртуина, опосредованной ролью долголетия у млекопитающих, были получены для SIRT6, который регулирует геномную стабильность, передачу сигналов NF-κB и гомеостаз глюкозы посредством деацетилирования гистона H3K9 .

У мутантных мышей, дефицитных по SIRT6, наблюдается ускоренное старение, а у мышей имеющих сверхэкспрессию Sirt6 отмечали большую продолжительность жизни, что было связано со сниженным уровнем IGF-1 в сыворотке.

SIRT3, расположенный в митохондриях, опосредует некоторые из положительных эффектов ограничения диеты с ограничением калорийности и ресвераттрола в отношении продолжительности жизни, хотя его эффекты связаны не с модификациями гистонов, а с деацетилированием митохондриальных белков.

Сверхэкспрессия SIRT3 полностью изменяет регенеративную способность старых гематопоэтических стволовых клеток.

SIRT1 может деацетилировать и активировать ко-активатор PPARγ 1α (PGC-1α),который управляет сложным метаболическим процессом, включая митохондриогенез, усиленную антиоксидантную защиту и улучшенное окисление жирных кислот.

SIRT1 и AMPK участвовуют в петле положительной обратной связи, тем самым соединяясь в контролер низкоэнергетических состояний воедино, а сиртунины сигнализируя о дефиците питательных веществ и катаболизме, противодействуют IIS и mTOR, через отключение mTORC1 чем ограничивают избыточную метаболическую активность.

Механизмы, вовлеченные в полезные эффекты сиртуинов, являются сложными и взаимосвязанными, от улучшенной геномной стабильности до повышенной метаболической эффективности и могут противодействовать старению.

Обнаружена зависимость физиологических функций, метаболизма, работы митохондрий, канцерогенеза, воспаления, иммунитета с циркадными ритмами, регулируемыми эндогенными молекулярными осцилляторами, называемыми циркадными часами (Circadian oscillators/clocks).

Главные циркадные часы находятся в супрахиазматическом ядре (СКН) в качестве центрального регулятора периферийной часовой системы и управляются непосредственно светом.

Циркадные часы в периферических клетках синхронизированы с СКН изменением освещенности и температуры тела, гуморальными сигналами, хотя нередко сохраняют и способность реагировать на световые сигналы.

Основной механизм молекулярных часов состоит из транскрипционно и трансляционно регулируемых систем обратной связи. Цикл экспрессии тактовых генов составляет приблизительно 24 часа.

Он состоит из BMAL1 / CLOCK комплекса (Arnt-подобного белка (BMAL1) и circadian locomotor output cycles kaput (CLOCK)) и тормозящих элементов Period (Per1, Per2, and Per3) and cryptochrome (Cry1 and Cry2) генов.

Вторая петля обратной связи включает retinoic acid-related orphan receptor (ROR) (α, β, and γ) and REV-ERB (α и β) - белки, члены подсемейства ядерных рецепторов RORs действуют как транскрипционные активаторы и REV-ERBs являются репрессорами. RORs и REV-ERB в свою очередь контролируют ритмическую транскрипцию гена BMAL1.

REV-ERB является ключевым регулятором окислительной способности скелетных мышц и митохондриального биогенеза, вероятно, могут напрямую подавлять развитие клеток TH17(модуляция аутоиммунитета), липогенез, синтез холестерола и желчных кислотность в печени, усиливать митохондриальный биогенез, окисление глюкозы и жирных кислот в скелетной мускулатуре и уменьшенные запасы липидов в белой жировой ткани.

NAD + -зависимые гистондеацетилаза сиртуин (SIRT) 1,вызывают циклическую экспрессию Bmal1, Per2 и Cry1 и взаимодействует с PGC-1α и глюконеогезом (66).

Продукция инсулина бета клетками поджелудочной железы, инсулинорезистентность, продукция кортизола, глюкона, соматотропина, адреналина, в т.ч. пищевые гормоны подвержены циркадным колебаниям.

Прием пищи в ночное время нарушал нормальное течение биологических процессов, CLOCK/BAML1 механизма, приводя к повышению риска ожирения, метаболического синдрома, инсулинорезистентности, дислипидемии.

Ночные смены, избегание завтрака, недосыпание посредством этих же механизмов влияет на развитие метаболического синдрома и диабета 2 типа, снижает уровень лептина в крови, а также опосредовано, усиливая провоспалительные потенциалы.

Установлено, что так богатая жирами диета или утренний завтрак способны влиять на циркадную цикличность экспрессии генов. 

Предполагается также связь метаболического синдрома, диабета и депрессии с дисрегуляцией циркадного механизма CLOCK поэтому манипуляции со светом используют для лечения депрессии,

Яркий свет и мелатонин, два основных циркадных синхронизатора, усиливающие ритмы способны улучшать когнитивные функции и настроение у пожилых людей.

Несмотря на отсутствие острой летальности от генетического нарушения генов осциляторного механизма CLOCK/BMAL1 у лабораторных животных, существует сильная корреляционная, а в некоторых случаях и причинно-следственная связь между их нарушениями и хроническими заболеваниями, а также старением.

Измененная межклеточная связь

Cтарение приводит к нарушениям межклеточных взаимодействий и нейрогормональной передачи сигналов. При этом нарастают системные воспалительные реакции причем при чем страдает иммунологический надзор за воспалением.

Это ухудшает межклеточную передачу сигналов в системах:

• адренергической сигнализации,
• ренин-ангиотензиновая система,
• инсулин-IGF сигнализация.

По мере старения клетки начинает преобладать повышенная секреция провоспалительных цитокинов, приводящих к воспалительно-дегенеративным изменениям и повреждениям тканей, имеющих большое значение в развитии таких болезней как диабет 2 типа, атеросклероз, ожирение.

Это сопровождается:

• нарушением процессов аутофагии,
• ингибированием функции эпидермальных стволовых клеток,
• повышеннием продукция IL-1, фактора некроза опухоли и интерферонов,
• эскалацией транскрипционного фактора NF-κB.

Фактора NF-κB, приводит в т.ч к нарушению функции гипоталамуса и снижению продукции гонадотропин-рилизинг-гормонов (GnRH) нейронами и в свою очередь к многочисленным изменениям, связанными со старением, как остеопороз, мышечная слабость, саркопения, атрофия кожи и снижение нейрогенеза.

Способность ингибировать этого фактора нередко упоминается в механизмах действия многих лекарственных, как противовоспалительных, так и препаратов, у которых заявленное производителями действие не относится к подавлению воспаления, что может объяснять их неожиданные плейотропные эффекты.

Возможно, именно гипоталамус может модулировать системное старение путем интеграции воспалительных реакций, вызванных NF-kB, с GnRH-опосредованными нейроэндокринными эффектами.

Восстановление соматотрофной оси посредством гормонального лечения или ингибирования передачи сигналов NF-κB также увеличивает продолжительность жизни у этих прогероидных мышей.

Наряду с ростом провоспалительных реакций одновременно снижается надзорная способность иммунной системы (Immunosenescence ) эффективно очищать организм от вредных микроорганизмов и в распознавании и устранении стареющих или злокачественных клеток.

Стареющие клетки могут индуцировать старение в соседних с ними клетках, посредством передачи как паракринных сигналов через межклеточные щели, так и изменением общих адаптивных реакций, как, например, нарушение функции почек может увеличить риск сердечных заболеваний у людей.

Но оказалось, что возможен и обратный процесс, когда усилия по увеличению продолжительности жизни, направленное на одну отдельную ткань, могут замедлять процесс старения в других тканях.

В связи с этим имеют перспективы стратегии омоложения:

• основанные на использовании переносимых кровью системных факторов, что было выявлено в экспериментах с парабиозом, с определенными оговорками таковыми можно рассматривать использование действия различных пептидных препаратов в тч актовегина, последние РКИ с которым подтвердили возможность клинического эффекта;
• долгосрочное введение противовоспалительных средств, таких как аспирин или ибупрофен;
• попытки снизить экспрессию провоспалительных генов с помощью сиртуинов;
• манипулирование кишечной бактериальной экосистемой человеческого тела с целью влияния на функции иммунной системы хозяина с последующим системными метаболическими эффектами.

Клеточное старение

Клеточное старение определяют как стабильную остановку клеточного цикла в сочетании со стереотипными фенотипическими изменениями. Явление было описано более 50 лет назад и названо пределом Хайфлика.

Стареющие клетки выделяют большое количество провоспалительных цитокинов и матриксных металлопротеиназ, IL6, TNF α, интерлейкина-8 и проявляют аномальную секрецию факторов роста, что может напрямую влиять на ось GH-IGF1 и инсулинорезистентность.

Выделяют тн SASP ‘senescence-associated secretory phenotype’ клеток - «секреторный фенотип, ассоциированный со старением», который может способствовать старению соседних клеток, изменяя фенотипическое поведение окружающих клеток, клеточные дисфункции, нарушая регуляции внеклеточного матрикса, уменьшая пролиферативные качеств конгломератов митотических клеток, в т.ч. его способность к росту.

Антипролиферативные возможности, как и активация p53 и INK4a / ARF, может рассматриваться как полезный компенсаторный ответ, направленный на предотвращение размножения поврежденных клеток и его последствий для старения и рака.

Дефицитные по Bmal1 животные имеют увеличенное количество стареющих клеток in vivo, что позволяет предположить, что и циркадный осциллятор также прямо или косвенно влияет на старение клеток.

Молекулярная связь с циркадным генератором, например, обеспечивается NOPS-семейством регуляторов транскрипции. NONO, один из членов этого семейства, взаимодействует с циркадным репрессорным белком Period1 и также влияет на циркадные ритмы у мышей. 

Возможно, что старение является полезным компенсаторным ответом, который способствует освобождению тканей от поврежденных и потенциально онкогенных клеток.

У пожилых организмов эта система обмена может стать неэффективной или исчерпать регенеративную способность клеток-предшественников, что в конечном итоге приводит к накоплению стареющих клеток, которые и могут усугубить повреждение и способствовать старению.

Паракринные функции стареющих клеток наиболее заметны в стволовых клетках, где постоянная задержка роста способствует общему снижению регенеративного потенциала ткани, но что оказывается полезным в торможении пролиферации клеток при формировании рубца или канцерогенезе.

Исчерпание стволовых клеток

Истощение пула стволовых клеток вызвано множеством разнообразных процессов, таких как укорочение теломер, нарушение регуляции метаболической передачи сигналов, онкогенное повреждение соматического генома, действием других факторов способствующих снижению функциональности клетки.

Истощение стволовых клеток приводит к анемии, миелодисплазии, остеопорозу саркопении, ухудшению функций кишечника.

Нестабильность генома и повреждение ДНК приводят к измененной дифференцировке стволовых клеток, невозможности обеспечивать оптимальную замену здоровых клеток и в конечном итоге к снижению продолжительности жизни.

Стволовые клетки и иммунная система находятся в положительной обратной связи, геномный и транскриптомный профиль стволовых клеток также претерпевает изменения по мере истощения стволовых клеток.

Дисфункция стволовых клеток ведет к нарушениям в иммунном контроле провоспалительной среды, что еще больше нарушает функцию стволовых клеток завершаясьв конечном итоге ускоренным развитием фенотипа старения.

Индукция генов-супрессоров опухолей INK4 INK4a, снижение уровня IGF-1 в сыворотке могут отражать попытки организма сохранить стволовые клетки во время старения.

Увеличение передачи сигналов FGF2 приводит к истощению стволовых клеток и снижению регенеративной способности, поэтому стратегии направленные на ингибирование сигналов FGF2 противодействуют этому во время старения.

С цитогенетической точки зрения имеется тонкий баланс между протоонкогенами (ИМТ 1 и Wnt / β-катенин) и генами-супрессорами опухолей (INK4, ARF, AIMP3 / p18), каждый из которых толкает кривую роста в противоположных направлениях.

Старение можно рассматривать как нарушение этого тонкого баланса, регулирующего альтернативные клеточные состояния.

Трансплантация стволовых клеток, полученных из мышц, от молодых мышей прогероидным мышам продлевает продолжительность жизни и улучшает дегенеративные изменения этих животных даже в тканях, где донорские клетки не обнаруживаются, что позволяет предположить, что их терапевтическая польза может быть связана с системными эффектами, вызванными секретируемыми факторами.

Снижение функции нервных и мышечных стволовых клеток у старых мышей также может быть обращено вспять системными факторами из крови молодых мышей.

Дисрегуляция межклеточного матрикса (extracellular matrix -ECM)

Внеклеточный матрикс (ECM) отвечает за физическое поддержание всех клеток. Известно, что он играет роль в многочисленных клеточных процессах, включая пролиферацию клеток, дифференцировку и миграцию.

ЕСМ можно определить как неклеточный компонент тканей, который сравнивают с «клеем», связывающим клетки вместе в соединительной ткани, где он является основным компонентом ткани.

Состав ECM:

• Коллаген является наиболее распространенным белком в организме и является преобладающей формой структурных белков ЕСМ, обеспечивая структуру,но также играет роль в других клеточных процессах, таких как адгезия и миграция.
• Коллаген организован в фибриллы для обеспечения необходимой структурной целостности тканей. Различают несколько типов коллагена.
• Коллаген типа I является доминирующей формой, широко распространенной практически во всех тканях, особенно в сухожилиях и коже.

Другие формы коллагена встречаются в определенных областях, например, коллаген типа II обнаруживается в хряще и роговице, тогда как коллаген типа III является основной формой в стенках кровеносных сосудов.

Коллаген вырабатывается не только фибробластами, но и эндотелиальными клетками и эпителиальными клетками.

Эластин является другим структурным белком, его роль тесно связана с коллагеном. Он обеспечивает тканям способность восстанавливаться после непрерывного растяжения. Вместе с гликопротеинами, включая фибриллин и фибулин, играет решающую роль для функции сухожилий и других тканей, таких как сосуды артерии. Его структура состоит из отдельных субъединиц тропоэластина, которые сшиты с внешним слоем микрофибрилл фибриллина, которые и составляют эластичное волокно.

Фибронектин изучен в меньшей степени, чем коллаген; он расположен в базальной мембране ECM, и играет ключевую роль в клеточной адгезии. Фибронектин располагается в виде сетки из фибрилл, похожих на коллаген, и связан с рецепторами клеточной поверхности интегринами. Он экспрессируется различными типами клеток и не уникален для соединительных тканей.

Интегрин α 5 β 1 является основным рецептором, вовлеченным в процесс сборки матрицы фибронектина, который вместе с областью RGD (сокращение от трипептидной последовательности Arg-Gly-Asp) фибронектина способствует связыванию клеток с белком. 36 Фибронектиновый матрикс связан с актиновым цитоскелетом клеток через активность интегрина.

Ламинины - это еще один тип гликопротеина с тримерной структурой. Они участвуют в клеточной адгезии, экспрессируемой различными типами тканей, включая мышечные и эпителиальные клетки, а также в таких тканях, таких как нервы и кровеносные сосуды.

Факторы роста (GFs) которые важны для развития и дифференциации многих других типов тканей. Например, VEGF стимулирует образование кровеносных сосудов, а нервный GF участвует в росте нейронов.

Матричные металлопротеазы (ММР) являются ключевой группой протеазных ферментов, участвующих в распаде ЕСМ. Идентифицированы десятки видов MMPs.

Цитокины, такие как TNF-α, IL-1 и TGF-β, могут напрямую модулировать экспрессию MMP и ферментативную активность.

Экспрессия MMP является критическим компонентом гормонально-зависимого ремоделирования и развития тканей, а измененная активность MMP способствует патологическим процессам, таким как воспаление, восстановление тканей, инвазия опухоли и метастазирование, при неоваскуляризации и ремоделировании кости.

Различные компоненты ECM организованы в узнаваемую трехмерную (3D) структуру, которая может быть разделена на две основные формы: базальная мембрана и интерстициальный матрикс.

Хотя между этими двумя формами существуют различия, основная структурная схема одинакова.

Различные коллагены образуют каркас обоих, и неструктурные белки связываются с этим каркасом, связываясь с окружающими клетками через интегрины.

Каждая ткань в организме имеет свой собственный ECM, который отличается как составом, так топографическими особенностями. ECM признан активной средой, в которой постоянно происходят изменения в составе и структуре в ответ на действия окружающих клеток. Его роль в миграции клеток сложна, поскольку она может выступать в качестве якорной площадки. Прикрепление к БM имеет решающее значение для процесса деления клеток в стволовых клетках. Кроме того, он может либо помочь, либо препятствовать миграции клеток.

Свойства ECM позволяют ему прямо и косвенно влиять на то, как клетки взаимодействуют с окружающей средой через различные сигнальные пути.

Интегрины участвуют в ряде клеточных сигнальных путей клеточных процессов, таких как размножение и подвижность, связаны с цитоскелетом клетки и предполагается, что они действуют как «датчики растяжения», что приводит к тому, что сигнальные пути запускаются в ответ на механическое напряжение.

Они также участвуют в «преобразовании механических сил», включая включение и стимуляцию сигнальных молекул, таких как G-белки, FAK, рецепторные тирозинкиназы (RTK) и митоген-активируемые протеинкиназы (МАРК)

Цитоскелет состоит из различных микрофиламентов и микротрубочек. Клетки, подвергаясь возрастным изменениям, теряют способность связываться с ЕСМ, что приводит изменениям в базальной мембране. Образуется меньше белков БM, повышается активность MMP, что приводит к расщеплению белков, повышаются уровень фибронектина, GF, интерлейкинов и цитокинов.

Связанное со старением уменьшение количества коллагена в тканях приводит к ослаблению «целостности и прочности ткани». К тому же большая жесткость, наблюдаемая в стареющей ткани, приводит к нарушению биомеханических свойств и «нарушает организацию и функционирование ECM», структура которого становится все менее организованным, более рыхлой и фрагментированной. Это явления происходят в большинстве тканей, но особенно заметными нас для они становятся по состоянию кожи.

Надеюсь, эта информация инициирует интерес коллег по возможному и практическому применении этих теорий, об аутофагии и ограничении калорийности или времени приема пищи, влияние на метаболическую активность клеток с помощью природных факторов и химических иммитаторах процессов, запускающихся при ограничении калорий и физической нагрузки, перспективных лекарствах и методах терапии процессов старения.

Подробнее на этих темы я, возможно, остановлюсь позже.

На мой взгляд, интересной и плодотворной может быть тема коррекция митохондриальной дисфункции и влияние на циркадые молекулярные осцилляторы, с учетом первичных предварительных личных наблюдений.

Источник: https://vrachirf.ru